Schwerpunkt der Forschungsarbeit

Wir interessieren uns für die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die der Bildung spezifischer Zelltypen während der Entwicklung zugrundeliegen. Ein Ziel ist es, angemessene Wege der effizienten Umwandlung menschlicher pluripotenter Stammzellen in insulinproduzierende Zellen und motorneuronische Vorläuferzellen zu identifizieren. Eine weitere Zielsetzung ist es, Vorläufer-/ bzw. Stammzellen in der adulten Pankreas zu identifizieren und zu charakterisieren. Solche Zellen könnten mithilfe angemessener Stimulation bei einer effizienten Pankreasregenerierung als Vermittler wirken. Zu diesem Zweck haben wir gerichtete Differenzierung von embryonischen Mäusestammzellen als Modellsystem genutzt und unsere Ergebnisse werden derzeit in vivo bestätigt.

Wir haben gezeigt, dass schrittweise Differenzierung von Maus-ES-Zellen mit in-vivo-Strukturierungssignalen und induzierbare Ngn3-Expression zur Bildung von endokrinen Pankreaszellen führen, einschließlich insulinproduzierenden, glukoseempfindlichen/ auf Glukose reagierenden/ blutzuckerwertverändernden Zellen. Wir haben diesen Ansatz durch die Verwendung von Arx- und Pax4- induzierbarer Genexpression ausgeweitet und neuartige Rezeptoren identifiziert, die durch die Transkriptionsfaktoren Ngn3, Arx und Pax4 reguliert werden und somit möglicherweise eine Rolle bei der späten endokrinen Spezifikation und Reifung spielen. Derzeitige Studien behandeln ihre Rolle bei diesen Prozessen. Wir haben zum Beispiel festgestellt, dass endokrine Vorläuferzellen auf die Signale von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) reagieren und sie regulieren, um sie/ sich in Inselzellen und identifiziertem Sphingosin-1-Phosphat (S1P) als ein Ligand/ Bindungsprotein anzuhäufen, das Inselzellaggregation koordiniert. Außerdem haben wir im Zuge dieser Studien Aldh1b1, ein Gen, das eine neuartige mitochondriale Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) kodiert, als einen Marker von pankreatischen Vorläuferzellpopulationen bei der Entwicklung in Mäusen, aber auch als ein Kennzeichen der seltenen zentroazinaren Zellen in der adulten Pankreas identifiziert. Bemerkenswerterweise wird die Aldh1b1-Expression nach Verletzungen, die regenerative Reaktionen in der Pankreas auslösen, stark hochgeregelt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Aldh1b1 ein langgesuchter spezifischer Marker für Pankreasstammzellen sein könnte und derzeitige Studien konzentrieren sich auf seine Rolle während der Entwicklung der Bauchspeicheldrüse/ Pankreas und im Erwachsenen.

Während der embryonalen Entwicklung verleihen Hox-Gene Zellen positionale Identität, aber die beteiligten/ involvierten Mechanismen bleiben unbekannt/ unklar. Außerdem wird noch nicht verstanden, wie Hox-Gene mit äußerlichen Signalen interagieren, um neurale Subpopulationen während der Neuralrohrentwicklung zu spezifizieren. Um uns diesem Problem anzunähern, benutzen wir neurale Differenzierung von embryonalen Mäusestammzellen, induzierbare Hox-Gen-Expression um ortsspezifische neurale Stammzellen zu bilden und SHH-Signale um motorneuronische Vorläuferzellen des Hinterhirns, zervikaler und thorakaler Ausprägung zu bilden. Genexpressionsanalysen deuten auf das Vorhandensein sowohl Hox-spezifischer als auch Hox-generischer genetischer Programme hin. Außerdem haben diese Analysen das Auftreten eines Hox-abhängigen Rezeptorcodes für motorneuronische Vorläuferzellen auf verschiedenen axialen Ebenen angedeutet und derzeitige Studien befassen sich mit dieser Hypothese. Dieses Projekt könnte uns die nötigen Informationen liefern, um spezifische motorneuronische Vorläuferzellen zur Modellierung und schließlich zur Behandlung motorneuronischer degenerativer Erkrankungen zu bilden.